Por Paula Benencio * y Agustín Ormazábal **
Publicado en la revista científica Espartaco.
Desde que el presidente Alberto Fernández anunció la compra de hasta 25 millones de dosis de la vacuna Sputnik V, se alzaron voces en contra de su aplicación con argumentos de los más variados. Ahora esas invectivas se reavivaron. ¿Cuáles de ellas responden a dudas genuinas con respecto a los fundamentos de la vacuna y sus pruebas? ¿Cuáles, por el contrario, se amparan en información inexacta?
Un poco de historia
4 de octubre de 1957. La Unión Soviética pone en órbita el primer satélite artificial, Sputnik I, luego de una intensa carrera contra el reloj y los Estados Unidos para ser los primeros en alcanzar este hito. En plena Guerra Fría, esto supuso un fuerte golpe para la potencia occidental que interpretó la nueva capacidad tecnológica soviética como una amenaza armamentística y de espionaje. “El satélite transita sobre el cielo de los Estados Unidos 19 veces por día”, se hacían eco los diarios y programas radiales. Los primeros intentos fallidos de lanzar sus propios satélites profundizaron la herida del orgullo nacional, hasta que cuatro meses después lanzaron con éxito el satélite Explorer 1. Entre 1957 y 1960, la Urss lanzó cuatro satélites Sputnik a la órbita terrestre.
Más de 60 años después y en medio de una crisis sanitaria global por la pandemia de covid-19, emerge una nueva carrera tecnológica: la carrera por el desarrollo de la vacuna. Con un anuncio sorpresivo y análogo al del Sputnik I, la Federación Rusa se convierte en el primer país en registrar una vacuna. Por si algún despistado aún no había detectado la similitud, decidieron rematar la victoria bautizando su nuevo logro como Sputnik V.
Los antecedentes de la vacuna
Lo primero que quisiéramos mencionar sobre Sputnik V es que no se trata de una vacuna improvisada, ni creada por gente que lo sea. La vacuna fue desarrollada por el Centro “Nicolai Gamaleya” de Rusia. Si el nombre no les suena familiar, tal vez lo recuerden por otros éxitos como la vacuna del ébola o la vacuna contra el Mers (siglas en inglés del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio). Es decir, estamos hablando de una institución que tiene experiencia en el desarrollo de vacunas basadas en vectores adenovirales (tal es el caso de Sputnik V) y que puede acreditar tanto los criterios de seguridad como de eficiencia. Esos dos desarrollos también salieron a la luz en el contexto de crisis emergentes como fueron los brotes de Mers en 2012 y de ébola en 2014. Más aún, el Mers es ocasionado a su vez por un coronavirus (distinto del covid-19), por lo que el centro tiene trayectoria en lo que respecta a la inmunización de virus como el que enfrentamos hoy
La subfamilia Orthocoronavirinae, comúnmente conocida como “coronavirus”, fue de hecho identificada por primera vez en los años ‘60. Alguien podrá decir, con justa razón, que las cepas descubiertas en ese momento no presentaban la peligrosidad que actualmente poseen las que encontramos hoy. Sin embargo, atendiendo el nombre del virus en cuestión (Sars-CoV-2), encontramos que no es el primer virus de esta especie que conocemos.
En el año 2003, China tuvo un primer brote con otra cepa, el Sars-CoV-1 (o simplemente Sars-CoV), que llegó a propagarse por Hong Kong, Vietnam e incluso Canadá, a tal punto que la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró el estado de alerta. Afortunadamente, logró contenerse de manera temprana. El prefijo “Sars” en el nombre de ambos virus hace referencia, por sus siglas en inglés, al “Síndrome Respiratorio Agudo Grave”. Es decir, la cepa ya identificada en 2003 presentaba el mismo conjunto de síntomas que la actual y, además, ingresaba a la célula a través del mismo receptor. Como las similitudes con otros virus son las primeras alternativas que se suelen explorar, esto permitió no perder tiempo valioso en una búsqueda más prolongada.
Lo que queremos decir con esto es que, si bien la aparición de la variante covid-19 fue repentina y con las particularidades que esta cepa tiene debido a su capacidad de contagio, no sería del todo cierto decir que la patología que desencadena y las bases moleculares de su composición viral son absolutamente nuevas. Es un virus que provoca un síndrome observado por primera vez hace casi dos décadas y que pertenece a una familia identificada hace más de cinco.
Esta primera aparición de la patología motivó además una gran cantidad de trabajos para el estudio de sus causas y consecuencias para la salud. De hecho, durante los primeros meses de la cuarentena varios medios de comunicación se hicieron eco del trabajo realizado por Cheng et al. en 2007, donde se advertía sobre los riesgos pandémicos del virus. Paralelamente a la realización de estos estudios no fueron pocos los laboratorios que investigaron posibles estrategias de inmunización.
Cuando se compara los tiempos de desarrollo las vacunas en la carrera contra el covid-19 con las de otras enfermedades, muchas veces se omite al hecho de que dentro de esos plazos de referencia está incluida la etapa de investigación previa. Para el caso de Sputnik V, y atendiendo a los tiempos de investigación que ya se emplearon sobre el patógeno en cuestión, esos plazos terminan resultando no muy distintos de los de muchas de las vacunas actualmente en uso. La principal diferencia puede estar, en todo caso, en los tiempos destinados al sistema de fases clínicas.
¿Cómo se aprueba una vacuna?
Una vez que una potencial vacuna pasa una evaluación de eficacia y tolerancia preclínica en animales, se da comienzo a la etapa de evaluación clínica. La misma consta de 3 fases. En la primera, se evalúa la seguridad de la formulación en un grupo pequeño de personas voluntarias (no mayor a 100) y también se hace una evaluación preliminar de su potencial inmunogénico, esto es, su capacidad de generar una respuesta inmune. Si los análisis arrojan buenos resultados en cuanto a seguridad e inmunogenicidad, se avanza a la Fase 2, en la que este procedimiento se repite pero en un número mayor de personas, generalmente entre 200 y 500. Durante estas dos primeras etapas de evaluación clínica también se pueden realizar estudios de dosis y vías de administración. Si los resultados de Fase 2 siguen siendo buenos en cuanto a seguridad e inmunogenicidad, se pasa a Fase 3.
Esta fase es la más grande de todas (pueden llegar a reclutarse miles de voluntarios), suele involucrar varios centros y un equipo grande de profesionales de la salud para su monitoreo, y requiere por tanto una inversión monetaria importante. Es por definición una inversión a riesgo: una vacuna potencial que hasta Fase 2 dio buenos resultados no necesariamente los sostiene en Fase 3. Será decisión del ente financiador, en base a estos resultados previos, si deciden embarcarse en el desarrollo de una Fase 3.
La Fase 3 consta de tres características relevantes: es aleatoria, a doble ciego y contra un placebo. ¿Qué significa esto? Cuando las personas candidatas son aceptadas dentro del estudio serán ubicadas aleatoriamente en uno de dos grupos: aquellas personas que reciben la vacuna en prueba o aquellas que reciben un placebo (dependiendo de las necesidades del estudio, el placebo puede ser desde una solución salina a otra vacuna ya aprobada, o alguna otra sustancia que sea pertinente). Que sea a doble ciego implica que ni las personas voluntarias ni les profesionales de la salud que evaluarán su condición clínica saben a cuál grupo pertenecen. Esto se hace con el fin de evitar que este conocimiento pueda afectar la objetividad de la evaluación. Los resultados de ambos grupos para diferentes factores, como pueden ser efectos adversos, niveles de anticuerpos generados o de inmunidad celular, luego se comparan para averiguar si efectivamente la vacuna en desarrollo constituye una mejora significativa frente al placebo.
El gran aumento de escala en la Fase 3 en comparación con las dos primeras permite dar fortaleza estadística a los resultados. En el caso de los efectos adversos, habrá mayor probabilidad de detectar aquellos que en un grupo chico no se manifestaron. Como ejemplo ilustrativo, supongamos que un efecto secundario de un candidato vacunal tiene una frecuencia de 1 cada 10000 casos. Es posible que en las dos primeras fases, de hasta 100 y 500 participantes respectivamente, no sea detectado. En cambio, al aumentar este número a 40000 participantes en la fase 3, es posible que este efecto se vea unas 4 veces. Como contracara, esto también permite aumentar la confianza en resultados en los que no se encuentran efectos adversos de gravedad. En el caso del análisis de inmunogenicidad, un gran número de casos evaluados permite obtener resultados más robustos de los niveles de protección esperables de la vacuna testeada.
Si llegados este punto los resultados de Fase 3 arrojan niveles buenos de protección y no se registran efectos adversos de gravedad, se comienza el proceso de aprobación de la misma, presentando los resultados completos de todas las fases a los organismos gubernamentales correspondientes, con el objetivo de poder comercializarla y comenzar la vacunación en la población general.
De todas formas, la evaluación de una vacuna no se detiene en esta instancia. Una vez que una vacuna se comienza a aplicar en la población general existe una cuarta etapa, en la cual se continúa monitoreando la eficacia de la vacuna, y además, se mantiene el ojo atento al surgimiento de posibles efectos adversos hasta el momento no registrados, o al aumento en la prevalencia de alguno ya conocido. En la Argentina, la Comisión Nacional de Seguimiento de Vacunas (CoNaSeVa) se encarga de la vigilancia de los efectos supuestamente atribuibles a la vacunación e inmunización, conocidos como Esavi.
¿Cómo funciona Sputnik V?
Si leyeron la nota publicada en esta revista sobre vacunas, habrán visto que una de las formas de inmunización más buscada de los últimos años es la de utilizar partes del patógeno para producir inmunización. Esto tiene la ventaja de poder entrenar al sistema inmune con una muestra del enemigo al que debe identificar si ingresa al organismo, una muestra que por sí misma no es suficiente para desencadenar una patología. Precisamente es ese el fundamento al que apela Sputnik V para lograr inmunización.
La vacuna se aplica en dos dosis, con 21 días de diferencia. Cada una utiliza un vector adenoviral distinto, pero que lo que tienen en común es que se les eliminó su capacidad de replicarse. Dentro de cada uno de estos vectores (bautizados como rAd5 y rAd26) es que se introducirá el gen que codifica para la muy renombrada proteína Spike (S). Esta proteína se encuentra expuesta en la superficie del virus, y es la que oficiará como llave para el ingreso del mismo a la célula. Por este mismo motivo es una buena candidata para la elaboración de una vacuna: su exposición implica que también estará a mano para ser reconocida por diferentes mediadores de la respuesta inmune del hospedador. Una vez en el organismo, los vectores utilizarán la maquinaria celular de la persona inoculada para fabricar la proteína S. Como esta proteína no está acompañada por ningún otro elemento del Sars-CoV-2, no hay riesgo de infección. La misma será presentada y reconocida por las células inmunes humanas, y se montará una respuesta contra ella, que podrá ser reactivada en el caso de que se dé la infección con el virus.
Ahora, si lo que se hace es presentar dos veces la misma proteína viral, ¿por qué las dosis requieren dos vectores con diferencias estructurales? Esto es debido a que los mismos vectores pueden llegar a ser reconocidos por el sistema inmune para generar anticuerpos que los reconozcan y que, ante una reexposición, detecten y eliminen al segundo vector antes de que tenga la chance de efectuar su función de refuerzo de la dosis inicial.
* Biotecnóloga UNQ. Estudiante de doctorado en Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida (UBA-Conicet). Amy, con pizcas de Holt y Rosa.
** Biotecnólogo. Becario del Conicet. Estudiante de doctorado y consejero superior por MU en la Universidad Nacional de Quilmes. Hincha de Radiohead y Twin Peaks. Espartaquista.
